레스베라트롤: 정신 건강에 도움이 되는 강력한 항산화제

레스베라트롤이란 무엇인가?

레스베라트롤 (Resveratrol, RSV) 은 식물성 에스트로겐 기능을 가진 천연 폴리페놀입니다. 레스베라트롤은 베리 과일이나, 견과류, 포도를 비롯한 여러 식물에 풍부하게 함유되어 있어 동양 의학에서 널리 애용되고 있습니다. 동물과 사람을 대상으로 실시한 여러 연구로부터 축적된 연구 결과는 레스베라트롤이 항염증과  항산화제  효과를 통해 다양한 의학적 장애와 정신적 장애에 유익한 영향을 미칠 수 있다는 사실을 뒷받침하고 있지만 사람을 대상으로 하는 대부분의 임상 시험은 연구 설계에도 결함이 있고, 참여자의 수도 적어 그 결과가 확언할 수 없습니다. 레스베라트롤은 섭취하는 칼로리를 제한하였을 때 발생하는 유전자 발현의 변화와 비슷한 결과를 초래하기 때문에 수명 연장과 장수에 잠재적으로 이로운 효과를 발휘할 수 있을 것으로 기대되어 많은 연구가 이루어지고 있지만, 사람이 아닌 영장류를 대상으로 하는 연구에서는 그 결과가 서로 엇갈립니다. 

레스베라트롤은 인체에서 어떻게 작용하는가?

 레스베라트롤 이 사람의 정서나 불안감, 그리고 인지 기능에 미치는 유익한 효과에는 다양한 기전이 관련되어 있습니다. 현재까지 축적된 연구 결과를 종합하면, 레스베라트롤이 신경 퇴행성 질환으로부터 인체를 보호하여, 인지 감퇴 증상의 진행 속도를 늦출 수 있다고 합니다. 동물을 대상으로 한 연구 결과에 따르면 레스베라트롤은 파킨슨병과 헌팅턴병, 다발성 경화증과 알츠하이머 질환 및 기타 여러 신경 퇴행성 질환에 신경 보호 효과를 발휘할 수 있다고 합니다. 생체 연구 결과에서는 레스베라트롤이 포스포디에스테라아제 4라는 효소를 억제함으로써 우울증 감소와 불안감 완화와 비슷한 효과가 나타난다는 사실이 밝혀졌습니다. 최근 연구를 통해, 레스베라트롤은 정신병 증상을 보이는 동물의 두뇌에 있는 단백질과 지방질을 산화적 손상으로부터 지켜주고 이를 예방한다는 사실도 밝혀졌습니다. 또한, 레스베라트롤은 대사 증후군의 위험을 감소시켜 우리 신체와 뇌의 염증을 줄이고, 뇌 동맥 혈관 확장을 위험을 감소시키며, 두뇌의 중앙 피질과 시상 하부 영역에 분포한 신경을 직접적으로 보호하여, 알츠하이머 질환에 유익한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 마지막으로, 레스베라트롤은 DNA에 후성 유전학적 변화를 일으키기 때문에 다양한 종류의 만성 질환 발병 위험을 줄일 수도 있는 것으로 나타났습니다.

레스베라트롤은 어떻게 인지 기능에 도움이 되는가?

동물을 대상으로 시행된 시험과 몇 건의 사람 대상 임상 시험의 결과로부터,  레스베라트롤 이 건강한 성인의 인지 기능을 향상시키고, 알츠하이머 질환을 비롯한 여러 퇴행성 신경 장애를 잠재적으로 치료할 수 있다는 사실이 알려지면서, 레스베라트롤에 대한 관심도 높아지고 있습니다.

현재까지, 건강한 인구를 대상으로 실시한 레스베라트롤과 다른 식물성 에스트로겐이 인지 기능에 미치는 효과에 대한 연구는 큰 일관성을 보이고 있지 않습니다. 이는 각 임상 시험이 각기 다른 복용량과 연구 기간 및 인지 기능 평가 방법을 사용하였기 차이 때문인 것 같습니다. 레스베라트롤(250 ~ 500mg)을 단기 복용한 건강한 남성의 경우, 레스베라트롤의 복용량에 따라 뇌 혈류의 용량이 증가하는 양상을 보였지만, 인지 기능이 개선되지는 않았습니다. 4 주간의 연구를 통해 레스베라트롤울 500mg씩 복용한 건강한 성인은 피로가 현저하게 감소하는 것을 경험했지만, 인지 능력에는 큰 변화를 보이지 않았습니다. 하지만, 26주간의 연구를 통해, 레스베라트롤과  케르세틴 을 동시에 복용한 건강한 과체중의 고령자들은 기억력도 향상되었고, 향상을 경험했으며, 해마와 두뇌의 포도당 대사 간의 기능적 연결성이 향상된다는 사실도 밝혀졌습니다. 따라서, 레스베라트롤은 건강한 고령자에게 인지 기능 향상 효과가 있는 것으로 말할 수 있습니다. 아울러, 23건의 무작위 대조 시험을 체계적으로 검토한 결과, 14주 이상 레스베라트롤을 하루 150mg 내지 200mg정도 복용한 고령자와 폐경기 이후 여성은 인지 기능이 어느 정도 개선된다는 사실이 발견되었습니다. 이러한 인지 기능 개선은 두뇌 혈관의 혈류 개선과 상관 관계가 있었습니다.

  레스베라트롤을 비롯한 다양한 폴리페놀 성분의 경우, 알츠하이머 질환 예방에 잠재적인 효과가 있을 것이라는 기대감으로 인해, 과학적 관심이 높아지고 있는 추세지만, 이러한 연구는 아직 초기 단계에 불과하고, 사람을 대상으로 하는 임상 시험은 거의 이루어진 바가 없습니다. 가벼운 알츠하이머 환자와 중간 정도의 알츠하이머 환자를 대상으로(N=119명) 위약 대조 이중 맹검 방법으로 다 기관에서 52 주 동안 실시된 제2기 임상 시험 연구에서는 위약과 레스베라트롤을 비교하는 형식으로 레스베라트롤의 안전성과 내약성을 조사한 바 있습니다. 이 연구에서 레스베라트롤을 복용한 참가자는 하루 500mg에서 시작하여 13주마다 500mg씩 복용량을 높여, 최대 하루 2000mg까지 레스베라트롤을 복용했습니다. 이 연구 기간 동안에는 알츠하이머 환자의 바이오 마커 분석 결과와 부피 MRI, 그리고 임상 검사 결과 데이터를 분석했습니다. 그 결과, 레스베라트롤을 복용한 참가자 그룹에서는 두뇌의 아밀로이드-베타 축적이 감소되고 있다는 사실을 나타내는 바이오 마커인 CSF의 수치가 천천히 낮아지는 현상이 보였습니다. 또한, 레스베라트롤을 복용한 참가자 그룹에게서는 알츠하이머 질환과 관련된 신경 퇴행의 위험을 나타내는 바이오 마커인 MMP-9의 수치도 감소했습니다. 이러한 발견은 레스베라트롤이 염증에 친화적으로 작용하는 분자가 혈액과 뇌 사이의 장벽을 잘 투과하지 못하도록 하여, 신경을 직접적으로 보호한다는 것을 의미합니다. 레스베라트롤과 관련하여 가장 일반적으로 보고되는 부작용은 구역질과 설사, 그리고 체중 감소였습니다. (위에 소개한) 제2기 연구에서 레스베라트롤을 복용한 알츠하이머 환자를 소그룹으로 나누어 관찰하고 분석한 결과, 레스베라트롤을 복용한 환자들은 위약을 복용한 환자에 비해 CSF 수치와 혈장 바이오 마커가 현저하게 개선되었으며, 일상 생활 활동(ADL) 측정 평가 점수도 향상되었습니다. 레스베라트롤과 관련된 알츠하이머 환자의 바이오 마커 변화에 대해서는 앞으로도 많은 연구가 필요할 것으로 보입니다. 

레스베라트롤과 우울증

우울증 완화에 대한  레스베라트롤 의 효과 대한 연구는 아직 매우 초기 단계에 불과합니다. 생체 내 연구와 및 동물 실험 연구 결과에 따르면 레스베라트롤은 기분이 우울할 때 나타날 수 있는 산화에 의한 스트레스와 염증으로 인해 유발되는 두뇌의 병리학적 변화에 대항하는 신경 보호 효과가 있는 것으로 나타납니다. 이러한 연구 결과 때문에 우울증 완화에 좋은 잠재적인 약물로의 레스베라트롤에 대한 관심이 최근에 많이 높아졌습니다.  

레스베라트롤은 안전할까? 

  일반적인 권장 복용량의 범위에서 레스베라트롤은은 부작용이 크게 일어나지 않습니다. 가장 흔히 나타나는 레스베라트롤의 부작용은 설사나 메스꺼움, 또는 체중 감소 정도입니다. 하지만, 하루에 두 번, 최대 2000mg 정도의 고용량을 섭취했을 때는, 더 심각한 부작용이 보고되었습니다. 레스베라트롤이 다른 약물과 상호작용하여 유해한 결과를 일으킨다는 사실은 보고 된 바 없지만, 레스베라트롤을 고용량으로 섭취하면, 시토크롬 P450 효소의 기능이 억제되어 많은 약물과의 잠재적으로 상호작용할 수도 있다는 사실이 알려져 있습니다. 

레스베라트롤 보충제를 최대한 활용하는 방법 

생체 이용률이 더욱 뛰어난 레스베라트롤 보충제를 만들어  레스베라트롤 의 유익한 효과를 향상시키기 위해, 고자 하는 시도는 현재에도 지속적으로 이루어지고 있는 중요한 연구 분야입니다.  레스베라트롤은 불안정하고, 빛과 열에 노출되었을 때 빠르게 산화되며, 물에 잘 녹지 않고, 간에서 흡수율이 너무 높아, 그 생체 이용율이 그리 효율적이지 못하기 때문에 레스베라트롤만을 단독으로 복용할 경우, 인지 기능에 미치는 레스베라트롤의 장점이 크게 효과를 발휘하지 못합니다. 생체 내 및 동물 연구 결과에 따르면. 레스베라트롤을 다른 천연 물질과 함께 복용할 경우, 생체 이용률이 크게 향상되고 다른 임상 질환에 대한 레스베라트롤의 효과가 크게 좋아지는 것으로 나타났습니다. 최근 연구에 따르면 레스베라트롤과 피페린(Piperine)을 병용할 경우, 두뇌에서의 생체 이용률이 크게 증가하고 뇌 혈류도 향상되지만, 인지 기능이나 기분은 개선되지 않는 것으로 나타났습니다. 레스베라트롤 복용자의 유전적 차이와 연령, 성별, 식단 및 미생물 군집의 차이가 레스베라트롤의 생체 이용률에 어떤 영향을 미치는지 알아보려면, 큰 동물과 사람을 대상으로 한 연구가 이루어져야 합니다. 또한, 시험 참가자 간의 생체 이용률이 큰 차이를 보인다는 사실은, 단독 복용과 다른 천연 건강 보조제와 병행할 경우, 또는 다른 약물의 보조제로 복용하는 경우를 모두 고려한 레스베라트롤의 최소 복용량을 사례별로 연구하여 정해야 할 필요가 있다는 사실을 말해주고 있습니다.

레스베라트롤의 생체 이용률을 개선하기 위해서는 미량 나노 리피드 전달체(Lipid nanocarriers)이나 리포좀과 같은 나노 캡슐화 기술, 나노 에멀전과 같은 반합성 유도체 개발을 비롯한 다양한 접근법과 새로운 약물 전달 방법이 끊임없이 연구 개발되고 있습니다. 초기 연구 결과가 뛰어난 유망한 여러 방법이 이미 많이 보고되었지만, 임상적 사용에 적합하고 안전한 방법을 위해서는 더 많은 생체 내 연구가 필요합니다. 

레스베라트롤은 미래 유망한 천연화합물 

레스베라트롤 은 다양한 의학 질환과 신경 정신 질환에 효과를 발휘할 중요한 미래의 비 약물 치료제로 매우 유망합니다. 하지만 알츠하이머 질환을 비롯한 여러 신경 퇴행성 질환, 그리고 우울증과 인지 기능 저하에 잠재적 치료제로서의 레스베라트롤 연구는 아직 초기 단계입니다. 현재까지 대부분의 연구 결과는 동물 연구를 바탕으로 입증된 것입니다. 사람을 대상으로 한 임상 시험도 대부분 건강한 환자를 대상으로 한 몇 건에 지나지 않습니다. 레스베라트롤의 전반적인 안전성을 전평가하고, 다른 천연 제품 또는 약물과의 잠재적인 상호 작용을 지속적으로 밝히면, 생체 이용률을 높이는 제형을 개발하고, 의학 질환이나 신경 정신 질환에 가장 효과적이면서도 안전한 복용량을 밝히려면, 사람을 대상으로 장기간에 걸쳐 대규모의 위약 대조 연구를 수행해야 합니다.

References:

1. Adeghate E, Donath T, Adem A. (2013) Alzheimer disease and diabetes mellitus: do they have anything in common? Curr Alzheimer Res.; 10:609–617. 
2. Amri A, Chaumeil JC, Sfar S, Charrueau C. (2012) Administration of resveratrol: What formulation solutions to bioavailability limitations? J Control Release.; 158:182–193. 
3. Baur JA, Sinclair DA. (2006) Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence. Nat Rev Drug Discov.; 5:493–506. 
4. Blanchet J, Longpre F, Bureau G, Morissette M, DiPaolo T, et al (2008) Resveratrol, a red wine polyphenol, protects dopaminergic neurons in MPTP-treated mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.; 32:1243–1250. 
5. Chimento, A., De Amicis, F., Sirianni, R., Stefania, M. et al (2019) Progress to Improve Oral Bioavailability and Beneficial Effects of Resveratrol  J Mol Sci.; 20(6): 1381.
6. Colman RJ, Beasley TM, Kemnitz JW, Johnson SC, Weindruch R, Anderson RM. (2014) Caloric restriction reduces age-related and all-cause mortality in rhesus monkeys. Nat Commun.; 5:3557. 
7. Cottart CH, Nivet-Antoine V, Beaudeux JL. (2014) Review of recent data on the metabolism, biological effects, and toxicity of resveratrol in humans. Mol Nutr Food Res.; 58:7–21. 
8. De Santi SC, Pietrabissa A, Spisni R, Mosca F, Pacifici GM. (2000) Sulphation of resveratrol, a natural compound present in wine, and its inhibition by natural flavonoids. Xenobiotica.; 30:857–866.
9. Dhakal S, Kushairi N, Phan CW, Adhikari B, Sabaratnam V., et al (2019) Dietary Polyphenols: A Multifactorial Strategy to Target Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci.;20(20). pii: E5090. 
10. Farhan M, Ullah MF, Faisal M, Farooqi AA, Sabitaliyevich UY, et al (2019) Differential Methylation and Acetylation as the Epigenetic Basis of Resveratrol's Anticancer Activity. Medicines (Basel). 13;6(1). pii: E24.
11. Foti Cuzzola V, Ciurleo R, Giacoppo S, Marino S, Bramanti P.(2011) Role of resveratrol and its analogues in the treatment of neurodegenerative diseases: focus on recent discoveries. CNS Neurol Disord Drug Targets.; 10:849–862. 
12. Johnson JJ, Nihal M, Siddiqui IA, Scarlett CO, Bailey HH, et al (2011) Enhancing the bioavailability of resveratrol by combining it with piperine. Mol Nutr Food Res.; 55:1169–1176. 
13. Kennedy DO, Wightman EL, Reay JL, Lietz G, Okello EJ, et al (2010) Effects of resveratrol on cerebral blood flow variables and cognitive performance in humans: a double-blind, placebo-controlled, crossover investigation. Am J Clin Nutr.; 91:1590–1597. 
14. Kim D, Nguyen MD, Dobbin MM, Fischer A, Sananbenesi F, et al (2007) SIRT1 deacetylase protects against neurodegeneration in models for Alzheimer’s disease and amyotrophic lateral sclerosis. EMBO J.; 26:3169–3179. 
15. Kumar P, Padi SS, Naidu PS, Kumar A. (2006) Effect of resveratrol on 3-nitropropionic acid-induced biochemical and behavioural changes: possible neuroprotective mechanisms. Behav Pharmacol. 17:485–492. 
16. La Porte C, Voduc N, Zhang G, Seguin I, Tardiff D, Singhal N, Cameron DW. (2010) Steady-State pharmacokinetics and tolerability of trans-resveratrol 2000 mg twice daily with food, quercetin and alcohol (ethanol) in healthy human subjects. Clin Pharmacokinet.; 49:449–454. 
17. Mattison JA, Roth GS, Beasley TM, Tilmont EM, Handy AM, et al (2012) Impact of caloric restriction on health and survival in rhesus monkeys from the NIA study. Nature.; 489:318–321. 
18. Maturitas. 2014 Mar;77(3):209-20. Phytoestrogens and cognitive function: a review. Soni M1, Rahardjo TB2, Soekardi R2, Sulistyowati Y2, Lestariningsih2, Yesufu-Udechuku A3, Irsan A4, Hogervorst E5.
19. Menegas S, Ferreira CL, Cararo JH, Gava FF, et al (2019) Resveratrol protects the brain against oxidative damage in a dopaminergic animal model of mania. Metab Brain Dis.;34(3):941-950.
20. Mercken EM, Carboneau BA, Krzysik-Walker SM, de Cabo R. (2012) Of mice and men: the benefits of caloric restriction, exercise, and mimetics. Ageing Res Rev.; 11:390–398. 
21. Miller RA, Harrison DE, Astle CM, Baur JA, Boyd AR, et al (2011) Strong R. Rapamycin, but not resveratrol or simvastatin, extends life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.; 66:191–201. 
22. Moussa C, Hebron M, Huang X, Ahn J, Rissman RA., et al (2017) Resveratrol regulates neuro-inflammation and induces adaptive immunity in Alzheimer's disease. J Neuroinflammation. 2017 Jan 3;14(1):1. 
23. Pearson KJ, Baur JA, Lewis KN, Peshkin L, Price NL, et al (2008) Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span. Cell Metab.; 8:157–168. 
24. Popat R, Plesner T, Davies F, Cook G, Cook M, et al (2013) A phase 2 study of SRT501 (resveratrol) with bortezomib for patients with relapsed and or refractory multiple myeloma. Br J Haematol.; 160:714–717. 
25. Santos AC, Veiga F, Ribeiro AJ. (2011) New delivery systems to improve the bioavailability of resveratrol. Expert Opin Drug Deliv. 2011 Aug;8(8):973-90. 
26. Shindler KS, Ventura E, Dutt M, Elliott P, Fitzgerald DC, Rostami A. (2010) Oral resveratrol reduces neuronal damage in a model of multiple sclerosis. J Neuroophthalmol.; 30:328–339. 
27. Smoliga JM, Colombo ES, Campen MJ. (2013) A healthier approach to clinical trials evaluating resveratrol for primary prevention of age-related diseases in healthy populations. Aging (Albany NY).; 5:495–506. 
28. Soni M, White LR, Kridawati A, Bandelow S, Hogervorst E. (2016) Phytoestrogen consumption and risk for cognitive decline and dementia: With consideration of thyroid status and other possible mediators. J Steroid Biochem Mol Biol.;160:67-77.
29. Strong R, Miller RA, Astle CM, Baur JA, de Cabo R, et al (2013) Evaluation of resveratrol, green tea extract, curcumin, oxaloacetic acid, and medium-chain triglyceride oil on life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.; 68:6–16. 
30. Sun AY, Wang Q, Simonyi A, Sun GY. (2010) Resveratrol as a therapeutic agent for neurodegenerative diseases. Mol Neurobiol.; 41:375–383. 
31. Zhu X, Li W, Li Y, Xu W, Yuan Y, et al (2019) The antidepressant- and anxiolytic-like effects of resveratrol: Involvement of phosphodiesterase-4D inhibition. Neuropharmacology. 15;153:20-31.
32. Turner RS, Thomas RG, Craft S, van Dyck CH, Mintzer J. et al (2015) A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of resveratrol for Alzheimer disease.  Neurology. 2015 Oct 20;85(16):1383-91. 
33. Wang F, Wang J, An J, Yuan G, Hao X, Zhang Y., (2018) Resveratrol ameliorates depressive disorder through the NETRIN1-mediated extracellular signal-regulated kinase/cAMP signal transduction pathway. Mol Med Rep.;17(3):4611-4618.
34. Wightman EL, Haskell-Ramsay CF, Reay JL, Williamson G, Dew T., et al (2015) The effects of chronic trans-resveratrol supplementation on aspects of cognitive function, mood, sleep, health and cerebral blood flow in healthy, young humans. Br J Nutr. 14;114(9):1427-37.
35. Wightman EL, Reay JL, Haskell CF, Williamson G, Dew TP, Kennedy DO. (2014) Effects of resveratrol alone or in combination with piperine on cerebral blood flow parameters and cognitive performance in human subjects: a randomised, double-blind, placebo-controlled, cross-over investigation. Br J Nutr.; 112:203–213. 
36. Witte AV, Kerti L, Margulies DS, Floel A. (2014) Effects of Resveratrol on Memory Performance, Hippocampal Functional Connectivity, and Glucose Metabolism in Healthy Older Adults. J Neurosci.; 34:7862–7870. 
37. Zaw, T., Howe, P., Wong, R. (2017) Does phytoestrogen supplementation improve cognition in humans? A systematic review. Ann N Y Acad Sci.;1403(1):150-163.